James Cole poursuit ses voyages dans le temps pour empêcher la diffusion du virus qui doit tuer la quasi-totalité de l'humanité. Les informations dont il dispose désormais l'amènent à se rendre dans les années 40, sur la piste de l'Armée des 12 Singes. Il a la surprise d'être rejoint par Cassandra Railly, qu'il avait sauvée en l'envoyant en 2043. Ensemble, ils vont voyager dans le temps pour sauver le monde de la destruction. Elargissant le spectre des époques explorées, cette deuxième saison offre un renouveau des intrigues de cette adaptation en série du film de Terry Gilliam.
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