En 1935, Rick O'Connell (Brendan Fraser) et sa femme Evelyn (Rachel Weisz) mènent une vie paisible à Londres avec Alex, leur fils talentueux, et Jonhatan, le frère d'Evelyn.
Mais une nouvelle catastrophe se prépare dans les profondeurs du désert saharien. Six mille ans avant notre ère, le roi Scorpion, fit un pacte avec le dieu Anubis, qu'il trahit. Damné pour l'éternité, il est sur le point de sortir des limbes et de lever l'armée d'Anubis pour dévaster la planète.
Une secte mystérieuse et avide de pouvoir menée par le diabolique Lock Nah et la séduisante Meela, ramènent à la vie la seule créature capable de faire face au roi Scorpion : le grand prêtre Imhotep, condamné depuis trois mille ans à errer comme un mort-vivant pour avoir séduit la favorite du Pharaon, la belle Anhksounamoun. Mais Imhotep n'a toujours pas renoncé à s'emparer du pouvoir suprême. A travers le corps de Meela, il parvient enfin à réssuciter Anhksounamoun, la femme qu'il n'a jamais cessé d'aimer.
Les O'Connel n'ont que très peu de temps pour arrêter Imphotep, Ankhsounamoun et le Roi-Scorpion.
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