En el año 1999, en el gobierno de Fernando de la Rúa, fue la primera mujer en ocupar la Secretaria de Política Criminal y Asuntos Penitenciarios del Ministerio de Justicia y Derechos Humanos de la Nación. En abril de 2000 decidió relevar a 112 guardiacárceles que facilitaban la salida de presos de la cárcel e incluso los acompañaban en sus asaltos.Patricia Bullrich fue la primera mujer en desempeñarse como Ministra de Trabajo, Empleo y Formación de Recursos. Desde esa cartera lanzó un plan de transparencia sindical, que incluía entre otros puntos la obligación de presentar declaraciones juradas por parte de los dirigentes gremiales. Esto le valió diversos enfrentamientos con los líderes sindicales, entre ellos Hugo Moyano, quien la apodó la piba.
En el contexto de la llamada ley de déficit cero, Bullrich impulsó y firmó el decreto que estableció la reducción del 13% a los haberes de los trabajadores estatales y de las jubilaciones, cuyos montos superaran los U$S 500