Le pape Alexandre est entre la vie et la mort après l'empoisonnement dont il a été victime et les cardinaux se préparent pour sa succession. Pendant ce temps, Cesare et Micheletto cherchent à découvrir le commanditaire de cette tentative de meurtre. Della Rovere ne tarde pas à être démasqué. Mais un autre complot, intenté par Caterina Sforza, est en cours. Elle a envoyé son assassin personnel, Rufio, abréger le pontificat d'Alexandre...
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