Le jour de son anniversaire, Callum Lynch est exécuté dans un lieu secret. Il se "réveille" avec à ses côtés Sophia Rikkin. Elle lui explique qu'il est entre les mains d'Animus, une société secrète dirigée par son père Alan. Grâce à une machine révolutionnaire qui utilise la mémoire génétique, l'organisation envoie Callum dans le passé pour qu'il revive les aventures de son ancêtre Aguilar, un assassin actif pendant l'Inquisition espagnole. Accompagné de Maria et de Moussa, il va s'entraîner, devenir un redoutable guerrier afin de combattre l'ordre des Templiers...
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