Après avoir été humilié en ayant été contraint de faire équipe avec Crash dans Crash TwinSanity, pour vaincre les Jumeaux Maléfiques, le Docteur Neo Cortex décide de transformer les animaux de l'île Wumpa en affreux mutants et enleve la sœur de Crash afin qu'elle l'aide à terminer le Doominator, arme de destruction massive programmée pour éliminer les Bandicoots, en la réduisant en esclavage. Face à ce danger, Crash et Aku Aku doivent faire leur possible, car Crunch a quant à lui été congelé par un rayon laser de Cortex et ne peut plus bouger ... Cependant, Cortex sera remplacé à cause d'une nouvelle défaite qui énerve Uka Uka et ce sera sa nièce, Nina Cortex, qui prendra la relève...
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