Larry Daley, ex guardia notturna del Museo di Storia Naturale di New York, si trasferisce allo Smithsonian Institute di Washington, D.C., il museo più grande del mondo dove troverà ben oltre 136 milioni di pezzi da tenere sotto controllo insieme a un altro nutrito gruppo di personaggi che, prendendo vita, gli faranno vivere una nuova avventura fantastica.
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