『戦闘潮流』から約50年後、1988年の日本から物語は始まる。
ある日突然「悪霊」にとりつかれ、周囲の安全のために留置場に自ら閉じこもった空条承太郎のもとに、祖父・ジョセフ・ジョースターとその友人・モハメド・アヴドゥルが訪れる。ジョセフとアヴドゥルは、承太郎の「悪霊」の正体が精神エネルギーが具現化した「スタンド」というものだと説明する。
これより数年前のこと、かつてジョセフの祖父ジョナサンと戦った吸血鬼・DIOの棺が海底から引き揚げられていた。彼はジョナサンの首から下を乗っ取り、海底で100年もの間生き延びていたのである。スタンドを得て復活したDIOは、スタンド使いの配下を増やし、世界を支配する野望を再び巡らせていた。ジョセフと承太郎にスタンドが発現したのは、DIOが奪い取ったジョースターの肉体から、血縁者同士の影響を受けたためである。数日後、承太郎はDIOに肉の芽を植え付けられ、洗脳されたスタンド使い・花京院典明と対決して勝利し、花京院の肉の芽を排除し、洗脳から解放した。
さらに、承太郎の母親・空条ホリィにもスタンドが発現するが、闘争本能が弱いホリィはスタンドを制御できず、ただ肉体を蝕まれるのみであった。彼女を救う唯一の方法は、命が尽きるまでの推定50日以内に、DIOを見つけ出して倒し、ジョースターの肉体からの影響を断つこと。ジョセフの念写能力と承太郎のスタンド能力を合わせた調査[注 1]と、花京院の証言から、DIOはエジプトに潜んでいることが判明する。
ホリィの看病をスピードワゴン財団に任せ、承太郎たちは新たな仲間のジャン＝ピエール・ポルナレフを加えてエジプトを目指す。DIOはジョースター一族との因縁に決着をつけるため、タロットカードの暗示を受けた刺客のスタンド使いたちを承太郎たちに差し向ける。敵は旅客機をも落とし、無関係の一般人を犠牲にすることに躊躇しないため、承太郎たちは少人数で海路・陸路を行くことを選択する。香港島、インド、パキスタン、紅海を経由してエジプトに入る。エジプトではスピードワゴン財団が捕獲したスタンド使いの犬・イギーをさらに仲間に加えるが、送り込まれる刺客もまたエジプト九栄神の名のカードを冠する強力なスタンド使いとなっていく。それらを撃退しながらアスワン、ルクソール、ギザを経由して北上し、ついに一行はカイロにてDIOの潜伏する館を発見する。ホリィの容態も急変し、残り時間は少ない。
アヴドゥル、イギーを失いながらもDIOのもとにたどり着き、花京院の犠牲によってDIOのスタンド能力が「時を止める」能力であることを突き止める。闘いの中で「時を止める」能力を会得した承太郎はついにDIOを撃破し、100年の因縁に決着をつける。
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