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A venti anni di distanza da una pandemia che ha stravolto l'intera civiltà, gli umani infetti sono ormai fuori controllo e i sopravvissuti si uccidono a vicenda per recuperare cibo, armi o qualsiasi cosa di cui possano impossessarsi. Joel è uno spietato superstite che viene ingaggiato per portare la quattordicenne Ellie fuori da una zona di quarantena controllata da un regime militare tirannico, ma quello che all'inizio sembra un compito semplice si trasforma ben presto in un impegnativo viaggio attraverso gli Stati Uniti.