Roma, rione Prati. Un gruppo di ragazzi è solito ritrovarsi al cinema abbandonato Esperia: tra di loro si chiamano "Gli Intoccabili", dal nome dell'ultimo film proiettato in quel cinema. Il loro motto è "Guerra ai grandi!" poiché il loro intento è vendicarsi degli adulti che li vessano con punizioni e proibizioni, organizzando nei loro confronti scherzi a volte terribili. Il capo del gruppo è l'intelligentissimo Marco Spaziani; poi ci sono Fabrizio Della Torre detto "Karate Kid", Stefania Rinaldi, l'unica femmina nel gruppo, Paolo Tiberi, figlio del portiere, e il piccolo Zibbo DeLorme, figlio di un diplomatico e ingegnere Africano, soprannominati rispettivamente "Latte" e "Caffè" perché sono amici per la pelle. Al gruppo si aggiunge in seguito Andrea Cecconi: inizialmente osteggiato dal resto dei ragazzi perché "lombardo" (viene soprannominato per questo motivo "Cotoletta"), il ragazzo riesce a guadagnarsi l'amicizia e la stima degli altri componenti. In seguito farà ammettere nel gruppo il fratello minore Carletto e perfino il loro San Bernardo Mozart.
Le imprese degli "Intoccabili" sono molte e varie, e colpiscono gli abitanti del palazzo rei di averli rimproverati, tra cui l'acida zitella Taddei, il severo colonnello Nardini e i signori Scalia, coppia di gelosissimi Siciliani. I ragazzi riescono poi a liberare da un centro di sperimentazioni mediche lo scimpanzè domestico di un loro amico, il calzolaio Enzo; si vendicano poi di suor Giovanna, direttrice della scuola di Stefania, colpevole di aver rivelato alla classe la sua infatuazione per Marco. Gli scherzi non risparmiano nemmeno il nonno di Marco (che riesce però a vendicarsi una volta morto) e Franca, la sorella maggiore di Fabrizio, assieme all'inquietante fidanzato di lei, Pietro "Manodilegno".
Andrea, nel frattempo, si innamora di Stefania; Marco organizza per loro un appuntamento, ma si tratta in realtà di uno scherzo: i due vengono infatti sorpresi sul palco dell'Esperia dagli altri quattro, che si burlano della dichiarazione d'amore di Andrea e causano la rabbia sua e di Stefania. Il risentimento dei due è talmente forte che per gli Intoccabili sembra essere arrivata la fine, ma Paolo, Fabrizio, Marco e Zibbo riusciranno a farsi perdonare.
Poco dopo, per difendere Stefania dalla vittima di uno dei loro scherzi, Andrea viene investito da un'auto e finisce in coma; gli Intoccabili riescono a farlo svegliare cantando per lui la canzone che accompagna le loro gite in bici. Tutto si conclude per il meglio: mesi dopo, i ragazzi, le loro famiglie e molte vittime dei loro scherzi si riuniscono per il matrimonio di Franca e "Manodilegno"; anche qui gli Intoccabili ne approfittano per fare scherzi, segno che la loro "Guerra ai Grandi" è tutt'altro che terminata.
