Nach den Ereignissen des ersten Films lebt Melvin Junko, der durch ein Bad in toxischen Abfällen zum monströsen Superhelden Toxic Avenger („Toxie“) wurde, glücklich in seiner Heimatstadt Tromaville. An seiner Seite steht seine neue Freundin Claire. Unter seiner Obhut herrscht Frieden in der zuvor kriminell verseuchten Gemeinde. Die scheinbare Idylle wird jedoch bedroht, als der mächtige Konzern Apocalypse, Inc. die Stadt unter seine Kontrolle bringen will. Dessen Vorsitzender und seine Assistentin Mona Malfaire entwickeln einen Plan, Toxie außer Gefecht zu setzen. Mit einem Trick locken sie ihn nach Japan, wo er angeblich seinen lange verschollenen Vater finden könne. In Wahrheit soll er dort von den Handlangern der Firma beseitigt werden. Toxie begibt sich auf die Reise nach Tokio, wo er in eine Reihe absurder Abenteuer verwickelt wird. Dabei gerät er in Konflikte mit Yakuza-Mitgliedern, Sumo-Ringern und anderen grotesken Gegnern. Währenddessen schmiedet Apocalypse, Inc. in Tromaville finstere Pläne: Mithilfe des Anti-Tromaton-Serums soll Toxies übermenschliche Kraft neutralisiert und die Stadt in eine giftige Wüste verwandelt werden. Nach zahlreichen Kämpfen und bizarren Begegnungen entdeckt Toxie die Wahrheit über die Machenschaften des Konzerns. In einem finalen Showdown kehrt er nach Tromaville zurück, um seine Heimat gegen die Schergen von Apocalypse, Inc. zu verteidigen. Mit seiner überlegenen Stärke und unbeirrbaren Moral gelingt es ihm, die Bedrohung zurückzuschlagen.
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