Jenko et Schmidt quittent le lycée et s'engagent dans la police. A la suite de leur première arrestation ratée, les deux jeunes policiers sont convoqués par leur supérieur. Celui-ci leur annonce qu'ils sont mutés dans une cellule des années 80 récemment réactivée, l'unité "21 Jump Street". Dans une église désaffectée, Jenko et Schmidt rencontrent d'autres jeunes policiers. Tous ont été choisis pour infiltrer les milieux universitaires californiens en tant qu'étudiants. Leur objectif est de démanteler les réseaux de trafiquants de drogue. Ces recrues sont soumises à des règles précises : pas de relations avec les élèves et les enseignants, et pas d'achat d'alcool à leur place. Jenko et Schmidt tentent de mener l'enquête, mais n'en font qu'à leur tête...