Los orígenes de la esclerosis múltiple son desconocidos. Se ha lanzado la hipótesis de que una infección viral u otro factor medioambiental en la niñez o durante el embarazo pueda preparar el sistema inmunológico para una reacción anormal más tarde. A nivel molecular, puede que exista una similitud estructural entre una agente infeccioso desconocido y componentes del sistema nervioso central, lo que causaría confusión más tarde en el sistema inmunológico (un proceso llamado mimetismo molecular). Con todo, aun no se conoce ningún virus de la esclerosis. Desde luego, la esclerosis múltiple no es contagiosa.
Se ha conseguido reconstruir el proceso del ataque del sistema inmunológico a la mielina a partir de observaciones en los tejidos dañados y el estudio de la Encefalomielitis Experimental Autoinmune, que es una enfermedad similar a la EM que puede ser inducida en los roedores.