En 1936, l'aventurier Indiana Jones est mandaté par les services secrets pour retrouver le Médaillon de Râ, en possession de son ancienne conquête Marion Ravenwood, désormais tenancière d'un bar au Népal. Cet artefact égyptien serait un premier pas sur le chemin de l'Arche d'alliance, où Moïse conserva les Dix Commandements et qui se trouve à Tanis. Malheureusement, cette relique est aussi convoitée par les nazis car elle contiendrait le pouvoir de mener une armée à la victoire...