In Duke Nukem Forever, l'eroe negativo stereotipato dovrà salvare la Terra da una razza aliena, giunta sul nostro pianeta con l'intento di portarsi via tutta la popolazione femminile, nella speranza di riuscire a creare un ibrido capace di dominare il mondo. Purtroppo per loro non hanno fatto i conti con Duke. Duke Nukem Forever avrà quattro diversi livelli di difficoltà, ad ognuno dei quali è stato assegnato un divertente ed originale motto. Dopo tanti anni, la giocabilità è sì cambiata, ma rinnovandosi in meglio e integrando nuove azioni di gioco, come i puzzle, non sempre vincolate dallo scopo principale del gioco: in questa edizione, infatti, oltre a dover compiere le consuete stragi sarà importante ridere e divertirsi.
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