Depuis que la New California Republic (NCR, ou République de Nouvelle Californie en version française) a exterminé la Confrérie de l'acier, elle livre une bataille acharnée contre la Légion de César, une tribu sanguinaire d'esclavagistes semant le chaos dans les Terres Dévastées du désert Mojave, crucifiant ceux qu'elle juge faibles. Le coursier (personnage principal que le joueur incarne) doit faire preuve de force et de courage pour se faire un nom parmi les différentes tribus. Au service du Mojave Express, sorte de service postal post-apocalyptique du Désert Mojave, le Coursier doit apporter à Mr House, l'énigmatique leader de New Vegas, un jeton en platine. Mais au tout début de l'action le héros est attaqué par un homme mystérieux accompagné de mercenaires Khans. L'homme ligote le Coursier, lui vole le jeton et lui tire une balle dans la tête avant de l'enterrer vivant et de le laisser pour mort. Retrouvé de justesse par un robot amical nommé Victor, le Coursier est ramené dans la petite ville de Goodsprings où le Docteur Mitchell le soigne et lui donne un Pip-Boy 3000, une combinaison de l'abri 21 (le docteur Mitchell ayant grandi dans cet abri, expliquant l'origine de la combinaison et du Pip-Boy) ainsi qu'un pistolet 9 mm. Le joueur, remis de ses blessures, cherche à se venger de celui qui voulait sa mort et à découvrir le mystère du colis qu'il transportait.