Neurofisiológicamente, consiste en la activación de un grupo de neuronas neocorticales que se mantienen activas en la corteza prefrontal por la información contenida en esa red y para ser usada para una acción anticipada. El rol de la corteza prefrontal en la memoria de trabajo es crítica pero requiere ser enfatizada en virtud de los recientes trabajos (investigación sobre microelectrodos y neuroimagen) que indican que ese rol está basado esencialmente en interacciones corticales entre la corteza prefrontal y áreas de la corteza postrolándica. En otras palabras, la memoria de trabajo requiere la activación de un circuito de neuronas, el cual activa en sí la memoria propiamente dicha. Esta memoria, si bien es activada desde la corteza prefrontal, requiere a su vez la activación del resto de estructuras neuroanatómicas implicadas, como el lóbulo temporal para el significado o el lóbulo occipital para la imagen visual.
