La historia cuenta que el pueblo Huichol tiene un dios que es de carácter maligno y aparte de eso era mortal, por lo que trataron de matarlo. Este huyó hacia el desierto y al huir dejó unas huellas ensangrentadas en las cuales nació este tipo de cactus. El pueblo Huichol tiene como penitencia un ritual anual, que consiste en buscar entre los iniciados, la tierra de los peyotes sagrados y deben ayunar y hacer meditación para pagar por haber herido al Dios Huichol.
Desde la antigüedad el peyote ha sido utilizado por tribus nativas, tales como los Huichol de México septentrional y los Navajo del suroeste de Estados Unidos, como parte de su espiritualidad tradicional. A finales de 1800, la tradición comenzó a extenderse hacia el norte, como parte del resurgimiento de la espiritualidad nativa bajo el auspicio de lo que vino a llamarse "Iglesia nativa americana" y cuyos miembros se refieren al peyote como "la medicina", utilizándola para combatir el alcoholismo y otras enfermedades sociales. Esta iglesia es sólo una y la más visible entre las diversas organizaciones que utilizan esta planta en sus prácticas espirituales.
